강력한 항생작용을 가진 물질의 기전

강력한 항생작용을 가진 천연 물질의 독특한 기전

2015.04.07. 14:07http://blog.naver.com/jopd64/220323419981

KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』

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​요약: 과학자들이 광범위한 항진균, 항균, 항-말라리아 및 항암 효과를 가진 강력한 천연 물질의 독특한 기전을 밝혀냈다. 이 연구는 보렐리딘(borrelidin)이라고 알려진 천연 소분자에 대한 새로운 정보를 주고 있다. “우리의 연구는 특히 암에서, 다양한 쓸모있는 응용을 가진 보렐리딘과 비슷한 화합물들을 이론적으로 디자인하는데 도움이 될지도 모른다”고 이 연구를 이끈 연구자가 말했다.

스크립스연구소(The Scripps Research Institute (TSRI))의 플로리다캠퍼스의 과학자들이 광범위한 항진균, 항균, 항-말라리아 그리고 항암 효과를 가진 강력한 천연 물질의 독특한 기전을 밝혀냈다. 저널 Nature Communications에 인쇄판 전에 온라인으로 실린 그 새로운 연구는 보렐리딘이라고 알려진 천연 소분자에 대한 새로운 정보를 주고 있다. “우리의 연구는 특히 암에서, 다양한 응용을 가진 보렐리딘과 비슷한 화합물들의 이론적인 디자인을 도울지도 모른다”고 이 연구를 이끈 TSRI 부교수인 Min Guo는 말했다.

강력한 의약품
Guo와 그의 동료들은 보렐리딘이 threonyl-tRNA synthetase(ThrRS)라고 알려진 효소의 특정한 종류를 억제해서, 궁극적으로는 단백질 합성을 지연시키기 때문에 그것에 관심을 가지고 있었다. 보렐리딘과 비슷한 화합물들은 미생물 감염을 위한 치료제로서 사용되어왔다. 예를 들어서, 천연물질인 뮤피로신(mupirocin)은 세균성 피부 감염을 위한 국소 치료제로서 승인받았고 페프리퓨진(febrifugine, 중국 생약 Chang Shan((Dichroa febrifuga Lour))의 활성 성분)은 거의 2,000년 동안 말라리아로 인한 열을 치료하는데 사용되어왔다.

협력자인 버몬트대(University of Vermont) 의대의 Christopher S. Francklyn 교수와 다른 이들의 이전 연구들은 보렐리딘이 특정한 종류의 백혈병에서 세포자멸(apoptosis)을 늘리고, 악성 종양이 퍼지는데 결정적인 새로운 혈관의 성장인 혈관형성(angiogenesis)을 지연시키는 것을 보여주었다. “아마도 그것은 지구상에서 가장 강력한 tRNA 합성 효소 억제제일 것”이라고 스크립스연구소 플로리다캠퍼스에 있는 Guo의 연구실의 일원이며 그 연구의 공동-제일 저자인 연구원 Pengfei Fang이 말했다. “그것은 또한 1996년에 발견된 가장 빨리 알려진 tRNA 합성 효소 억제제이다—사람들이 tRNA 합성효소와 유전 암호의 존재를 알게 된지 단지 몇 년 후였다”고 Fang이 덧붙였다.

이 연구의 공동-제일 저자이며 Guo 연구실의 일원인 연구원 Xue Yu는 “보렐리딘이 어떻게 작용하는지에 대해서는 거의 알려져 있지 않지만, 이런 종류의 억제제들의 매우 광범위한 사용은 수많은 의학 응용에서 그것들의 엄청난 잠재성을 강조해준다”고 말했다.

의자에 먼저 앉기 놀이에서 이기기
이 새로운 연구에서, 과학자들은 그것의 독특한 작용기전을 확인하기 위해서 인간 및 세균(대장균) ThrRS에서 보렐리딘의 결합의 세부적인 구조적 및 기능적 분석을 수행하기로 나섰다. 연구자들은 성공했고 이 새 연구는 처음으로 보렐리딘이, 그것의 정상적인 결합 부속위치인 세 곳 모두와, 그 화합물이 결합할 때 만들어지는 추가적인 하나를 포함해서, 세균 및 인간 tRNA 합성 효소 둘 다에서 네 가지 구분되는 보속위치를 차지하는 것을 보였다. 이런 식으로 보렐리딘은 그렇지 않으면 그 부위에 결합해서 단백질 합성의 과정에 연료를 공급할 모든 천연 파트너들을 밀어낸다. 그런 의미에서, 보렐리딘은 심지어 통로도 포함해서, 음악이 시작하기도 전에 모든이들의 자리를 장악함으로써, 분자적인 의자에 먼저 앉기 놀이(musical chairs)에서 거의 이긴다. 부속위치 각각이 그것의 활성을 위해서 필수적이기 때문에, 보렐리딘이 ThrRS 안에서 네 곳의 부속위치들을 차지한다는 사실, 분명한 과잉 억제(inhibitory overkill)는 매우 놀랍고, 실제로 세포 안에서와 시험관 둘 다에서 행해진 실험들에 의해서 확인된 것처럼 그것의 효능을 설명해준다. “이것은 의약품으로 팔리는 것들을 포함해서, 어떤 다른 tRNA 합성 효소 억제제들에서 보여진 적이 없다”고 Guo는 말했다. “이 발견은 새로운 억제제 종류를 확립하고 세 가지 생물계 중 두 가지에서 tRNA 합성 효소를 억제하는 이 천연 화합물의 놀라운 디자인을 강조해준다”고 Guo는 덧붙였다.

Journal Reference: Pengfei Fang, Xue Yu, Seung Jae Jeong, Adam Mirando, Kaige Chen, Xin Chen, Sunghoon Kim, Christopher S. Francklyn, Min Guo. Structural basis for full-spectrum inhibition of translational functions on a tRNA synthetase. Nature Communications, 2015; 6: 6402 DOI: 10.1038/ncomms7402